在天然产物合成化学和化员工物学方向，姚祝军教授研究组近期继续在石松生物碱全合成课题上取得了一批新的科研成果。他们将本组建立的克级规模合成多取代环己酮衍生物（含有季碳手性中心）的方法以及分子内酮羰基/酯羰基还原偶联一步构建六并五骨架的方法扩展应用于稠环石松生物碱(+)-paniculatine，(-)-magellanine以及(+)-magellanione的集体合成。在此合成中，成功地设计、发展和采用了仲胺催化分子内的Michael加成反应一步构建了具有三个连续手性中心的三环中间体；并通过还原胺化反应合成了通用的四环中间体，最终以13-14步反应完成了这三例生物碱的全合成（黄兵兵等，J. Org. Chem. 2022, accepted article）。

该组在具有抗肿瘤活性的阿帕他敏（Aaptaminoids）海洋生物碱的全合成研究中也取得了进展（唐顺江等，Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200644）。根据中国海洋大学李国强教授数年前在中国南海西沙海域海绵中分离获得的、具有强烈细胞毒作用的二聚型阿帕他敏生物碱Suberitines A–D的化学结构，他们提出了由二种相同或不同的单体阿帕他敏生物碱通过自然氧化方式获得相应二聚体的假设，并设计了双向化学合成策略来快速构建二聚体的基本化学骨架。据此，他们在实验室以11最长线性步骤第一次成功地实现了海洋生物碱Suberitines A–D的全合成，研究中还发展了条件调控的二聚体后期氧化修饰反应，由共同中间体出发选择性地分别获得了四例二聚型天然生物碱。该研究提出的生源假说中涉及到了多例未经证实的“自然”中间体，其中一例被中国海洋大学李国强教授研究组在同一海绵中分离获得所证实。该研究还将合成所获的天然产物及部分全骨架前体进行了生理活性测试，发现了五例全骨架化合物对部分肿瘤细胞表现出低微摩尔级的细胞毒性。

与此同时，姚祝军教授研究组结合天然产物合成化学基础积累和发现来设计和拓展生理活性天然产物的化员工物学研究应用。最近，该组和王欢教授一起将阿扎菲酮类天然产物的特有化学结构设计为蛋白质中选择性识别和交联赖氨酸残基的新方法，并取得了非常优秀的应用效果（伊善东等，Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202111783）。研究表明分子工具AZA-1对赖氨酸残基具有非常专一的化学选择性，对半胱氨酸在内的其他亲核性氨基酸残基以及不同程度甲基化的赖氨酸残基都呈化学惰性。进一步将AZA-1应用于对蛋白质的修饰，发现AZA-1能够高效地修饰蛋白质中的赖氨酸残基以及N端胺基，并且修饰后的蛋白在480 nm蓝光激发下有荧光信号，使得修饰蛋白的检测更加便捷。研究人员还概念性地论证了新的修饰工具AZA-2不仅可以实现对药用的曲妥珠单抗的数量可控交联修饰，且可以结合经典的炔烃-叠氮点击化学引入需要的功能物质（如荧光基团或细胞毒素）；细胞影像证明修饰后的抗体仍具备专一性识别ErbB2阳性乳腺癌细胞的能力，为ADC药物研发提供了一种新的潜在途径。此外，另一分子工具AZA-3还被应用于含有伯胺基团磷脂的修饰分析。鉴于革兰氏阳性菌与阴性菌、哺乳动物细胞在细胞膜磷脂组成上的显著差异，细胞影像实验清晰表明，分子工具AZA-3成功实现了对革兰氏阳性菌的选择性修饰，为复杂样品中革兰氏阳性菌病原体的检测提供了一种新的方便技术手段。