临床上常常使用抗体治疗多种疾病，特别是癌症。然而，抗原的突变导致了对于治疗性抗体的耐药性。人表皮生长因子受体2（HER2）在癌细胞增殖尤其是乳腺癌的生长方面发挥着重要的作用。目前，临床上常常使用帕妥珠单抗以及曲妥珠单抗靶向HER2，抑制HER2的异源二聚以及引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应从而杀伤癌细胞。然而，癌细胞表面会积累大量缺少胞外结合区域的截短HER2（P95HER2），从而引起癌细胞的耐药。同时，P95HER2的胞外区游离尾巴通过二硫键共价连接，介导下游强烈的增殖信号以及难以生成相应的治疗性抗体阻断P95HER2二聚。同时，在侵袭性肿瘤中，自然杀伤细胞表面的Fc受体低表达，这会导致低响应的ADCC效应。另一方面，尽管小分子抑制剂拉帕替尼在临床上被用来治疗P95HER2+癌症，但相比抗体来说，拉帕替尼缺少对于P95HER2的特异性，会有着更多的副作用。因此，发展新的针对P95HER2+癌症的特异性疗法是一个迫切的医学需求。

图1. MINT特异性靶向P95HER2+癌细胞并产生ROS杀伤癌细胞原理图.

鉴于此，我院刘震教授团队在前期基于反相微乳液锚定表位可控定向表面印迹以及包覆法（ROSIC）（Adv. Sci.2021, 8, 2101713）以及分子印迹癌症治疗应用(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10621; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2663; ACS Nano, 2021, 15, 18214; Small 2022, 18, 2201671; Chem. Sci. 2022, 13, 10897; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301202)的基础上进一步结合上转换纳米粒子（UCNP）以及光动力疗法（PDT）治疗耐药性乳腺癌。该策略发展出了一种叫做“分子印迹纳米转换器（MINT）”的新策略用于耐药性乳腺癌的光动力治疗。如图1所示，MINT是UCNP作为核，MIP印迹层作为壳的核壳结构。MINT不仅仅可以特异性靶向P95HER2，还可以有效地将近红外光转变为可见光用于将基态氧转化为活性氧杀伤癌细胞。作为概念验证，在本研究中，选择P95HER2作为突变靶点，选择P95HER2 N末端的具有9个氨基酸序列的N端表位作为模板制备MINT。制备得到的MINT可以特异性地靶向肿瘤组织的P95HER2。在MINT结合到癌细胞表面之后，MINT可以被癌细胞摄取。在980 nm近红外光的照射下，MINT可以产生活性氧（ROS）通过PDT的方式杀伤肿瘤细胞。该论文对MINT的结构、性能进行了系统的表征和验证。根据体内以及体外实验数据，MINT不仅仅可以特异性靶向P95HER2+乳腺癌细胞系，同时有效地转化NIR，产生ROS。因此，MINT提供了一个用于耐药性乳腺癌治疗的新策略。同时，癌症靶点的突变广泛发生在各种癌细胞上，因此，该策略为其余因为靶点突变导致的耐药性癌症的治疗提供了思路。

相关成果以“Hierarchically Structured Molecularly Imprinted Nanotransducers for Truncated HER2-Targeted Photodynamic Therapy of Therapeutic Antibody-Resistant Breast Cancer”为题，发表于ACS Nano上（ACS Nano, 2023, 10.1021/acsnano.3c00148）,我院刘震教授为文章的通讯作者，2017级直博生顾自宽为第一作者。该研究受到国家自然科学基金重点（21834003）、南京大学卓越计划（ZYJH004）和南京大学优秀博士研究生提升B计划的资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00148