由病毒导致的传染病，特别是新冠大流行给人类社会带来了沉重的灾难。虽然抗体、疫苗和小分子药已经广泛应用于疫情防控，但是病毒的快速变异导致很多抗体失效以及疫苗的突破性感染。因此，迫切需要开发广谱的抗病毒制剂。
许多病毒，包括艾滋病毒、新冠病毒、甲型流感病毒、拉沙热病毒和埃博拉病毒，其蛋白质表面存在致密的聚糖屏蔽层，又被称之为“糖盾”。通过“糖盾”屏蔽免疫原性高的抗原表位是这些病毒能逃避宿主的免疫监视的主要原因。在快速的增殖过程中，许多病毒的糖蛋白质在加工过程中跳过了高尔基体中复杂的糖基化修饰，在“糖盾”中保留了许多未经复杂加工的高甘露糖。因此，病毒“糖盾”的保守结构特征（丰富的高甘露糖）是应对不断变异的病毒以实现广谱抑制的潜在靶标。然而，糖类化合物具有非常相似的结构，糖的专一识别具有极大的挑战。
为了将课题组多年积累的仿生分子识别技术用于解决新冠疫情面临的重大社会需求，刘震教授在疫情爆发初期就迅速动员和组织团队、深入调研、积极攻关，并和校外抗病毒研究优势团队展开充分的合作，致力于发展创新的广谱高效的抗病毒制剂。团队首先发展出能结合高甘露糖的核酸适配体，并在此基础上发展出对新冠病毒（SARS-CoV-2）假病毒展现出了一定的广谱病毒抑制能力的多价结合高甘露糖的树突状适配体和核酸四面体纳米结构（CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101747）。此外，该团队还开发出与新冠病毒表面刺突蛋白的拓扑结构相匹配的DNA纳米皇冠，实现对新冠病毒野生株和多个重要变异株均的高效抑制（CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201945）。尤为重要的是，利用自主知识产权的先进分子印迹技术（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10211-10215; Nat. Protoc. 2017, 12, 964-987；Adv. Sci.2021, 8, 2101713），该团队在克服印迹模板合成困难等一系列挑战之后，发展出一种能够超多价结合高甘露糖的纳米人工抗体（纳米分子印迹聚合物，nanoMIP）。通过靶向病毒的“糖盾”，该纳米人工抗体不仅能够阻断病毒-受体相互作用，还能够诱导病毒聚集并促进巨噬细胞的吞噬清除作用，对具有高甘露糖的病毒，包括艾滋病毒、拉沙热病毒和新冠病毒（SARS-CoV-2）及其重要变异株（如德尔塔和奥米克戎）均展现出强效和广谱的抑制作用。该结合“糖盾”的纳米人工抗体为进一步发展广谱病毒抑制和新型疫苗佐剂等提供了全新的策略和技术路径。
纳米人工抗体抑制病毒感染示意图
该研究成果近期在线发表在Advanced Science杂志上，刘震教授和军事医学科学院秦成峰教授为本文的共同通讯作者，博士研究生李迎、许舒欣副研究员和军事医学科学院叶青博士、迟航博士为文章的共同第一作者。军事医学科学院秦成峰研究员团队和江苏省农科院李彬研究员团队合作提供了重要技术支持。该研究得到了国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金重点项目以及南京大学卓越计划等的经费资助。
Ying Li, Shuxin Xu, Qing Ye, Hang Chi, Zhanchen Guo, Jingran Chen, Mei Wu, Baochao Fan, Bin Li, Cheng-Feng Qin*, Zhen Liu*. Rational Development of Hypervalent Glycan Shield-Binding Nanoparticles with Broad-Spectrum Inhibition against Fatal Viruses Including SARS-CoV-2 Variants. Advanced Science, 2022, 2202689.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202202689